基因突變導致他汀類藥療效不同

Sage Bionetworks 機構的科研人員利用數據性狀分析新方法，發現了一突變基因會導致患者服用他汀類藥后出現肌肉疼痛和虛弱的癥狀，該基因的表達產物甘氨酸轉脒基轉移酶（glycine amidinotransferase，GATM）用于調控肌酸的合成速度。研究成果公布在《Nature》期刊上。

他汀類藥（羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）能通過競爭性抑制膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，使細胞內膽固醇合成減少，從而降低血清中膽固醇含量，目前市場上有六種銷售的他汀類藥物，分別是辛伐他汀（simvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、普伐他汀（pravastatin）和羅蘇伐他汀（rosuvastatin）。今年六月，中國臺灣中國醫科大學陳培君等發現部分他汀類藥物可降低肝細胞癌發病風險。

找出對他汀類藥不良反應的致病基因

為了找到相關的遺傳變異，研究人員收集了參與simvastatin（商品名Zocor）試用的志愿者患者的淋巴母細胞樣細胞。這些細胞不是他汀類藥物通常作用的肝臟細胞，但研究人員指出，轉化淋巴細胞（易于從血液樣品中獲得的永生性免疫細胞）能很好地反映肝細胞對他汀類藥物的應答。

范德比爾特大學藥理學遺傳學家Dan Roden對此表示，“這項研究利用淋巴母細胞系進行藥物作用的研究，這個概念很有意思"，“這是一個尋找新的信號的有趣途徑。"

未參與該項研究的杜克大學藥理學遺傳學家Deepak Voora稱，“這些作者利用一種非常*的方法，解析了為什么一些患者會對（他汀類藥物）產生不同的反應"，“這一方法也將能用于研究其他藥物的影響。"

研究人員首先用他汀類藥物處理細胞，然后分析表達數量性狀位點（eQTLs），尋找藥物導致的基因表達，而且也在所有細胞系藥物應答中尋找發生改變的基因表達。

zui終他們聚焦于GATM基因，這種基因能編碼限制肌酸合成速度的酶。“肌酸是骨骼肌主要的能量來源，"Voora說，“因此導致肌肉中肌酸水平變化的物質，也會導致患者肌肉副作用。"

他汀類藥物應答相關的遺傳突變

Sage Bionetworks系統生物學主任 Lara Mangravite作為論文作者稱，“我們發現這種基因型既能影響GATM的表達應答，而且也會肌肉疾病的易感性。"

此前，研究人員曾通過傳統的全基因組關聯研究（GWAS）技術分析了他汀類藥物應答相關的遺傳突變，其中發現了一組重要的突變：SLCO1B1基因，這種基因用于調控肝臟內他汀類藥物的吸收。

研究人員為了進一步了解GATM的功能，他們在肝細胞中進行了敲除實驗，結果發現這改變了肝細胞對膽固醇耗盡的應答。“膽固醇代謝和肌肉代謝之間存在相互作用"Mangravite說，“我們還不知道這種機制是什么。"

此外，Mangravite還指出病GATM對肌肉疾病的影響也還沒有被*解釋清楚。“如果其他人找到相同的基因，那么這些研究結果才能得到真正的驗證，"Voora說。