胰腺是體內(nèi)兼有外分泌功能和內(nèi)分泌功能的zui大腺體，在維持機(jī)體正常有序的消化吸收和物質(zhì)代謝中起重要作用。隨著年齡增長，胰腺逐年老化，表現(xiàn)為重量減輕、體積縮小、組織結(jié)構(gòu)改變、內(nèi)外分泌功能下降及各種酶活性下降等，同時伴隨各種胰腺疾病的高發(fā)病率。本文就胰腺老化的相關(guān)研究作一簡要介紹。

　　1  大體結(jié)構(gòu)
    
胰腺的重量隨年齡的增加而逐步減輕。在30歲時zui重，約60～100 g，50歲以后開始減輕，80歲時可減到40 g左右。胰腺重量減輕與胰腺細(xì)胞減少、細(xì)胞萎縮有關(guān)。超聲波檢查證明胰腺前后徑隨年齡增長而減少。胰腺位置亦隨年齡增加而降低，有時可抵達(dá)第二腰椎水平，十二指腸乳頭在第三腰椎水平。尸檢發(fā)現(xiàn)老年正常人的主胰管變粗，分支胰管擴(kuò)張。胰管不規(guī)則擴(kuò)張，較寬的胰管可形成囊狀擴(kuò)張，有部分胰管由于纖維組織增生而狹窄。老年人有些胰管中的分泌液黏稠甚至有蛋白栓，有誘發(fā)胰腺疾病的危險。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）檢查發(fā)現(xiàn)，主胰管管徑隨著年齡增加而逐步增粗，部分人群中有胰管不全性狹窄，但無其他病變存在。老年人胰腺的主胰管及副胰管長度變化不大，但胰頭及胰體部的主副胰管管徑較年輕人明顯增寬。Glaser等〔1〕分析了18歲到91歲正常人的胰管直徑超聲測量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)胰管直徑隨著年齡增長而逐漸增加，但都不超過3 mm。他們認(rèn)為即使是老年人，一旦主胰管直徑超過3 mm就可以確定存在胰腺疾病。

　　2  組織結(jié)構(gòu)
    
胰腺老化主要表現(xiàn)在腺體的纖維化，尤其是彌漫性纖維化隨著年齡的增長而日趨嚴(yán)重。老年人由于老化和血管硬化導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞萎縮，50歲后可減少至60%；腺細(xì)胞空泡化，酶原顆粒減少，微小脂肪顆粒沉著。腺管上皮由柱狀化生為復(fù)層扁平細(xì)胞，血管壁肥厚、硬化，在血管周圍有豐富的含脂褐素細(xì)胞。結(jié)締組織增生，間質(zhì)纖維化，伴局灶性脂肪沉積。胰腺的組織結(jié)構(gòu)隨年齡增加而呈現(xiàn)漸進(jìn)性畸變，同時胰腺體積密度和B細(xì)胞密度隨老化而增加，胰腺內(nèi)胰島數(shù)亦隨年齡增加。胰島內(nèi)非B細(xì)胞群不因年齡不同而出現(xiàn)明顯定量變化〔2〕。在老化胰腺內(nèi)可見到胰島結(jié)構(gòu)受破壞，并融合成大的胰島細(xì)胞團(tuán)，同時胰島發(fā)生纖維化及含鐵血黃素沉積。超聲檢查顯示40歲以后胰腺回聲開始隨著年齡逐漸增加，80歲以上人群中所有人胰腺回聲顯著高于正常肝臟回聲。胰腺老化導(dǎo)致胰腺回聲增高，老年人胰腺回聲高是一種正常現(xiàn)象〔1〕。
    
由于老年人胰腺血管硬化，可加重胰腺組織缺血，約10%老年人胰腺導(dǎo)管上皮出現(xiàn)增生，且隨年齡增長而增加。有文獻(xiàn)報道，在受檢者中約88%出現(xiàn)胰腺導(dǎo)管上皮增生，約74%出現(xiàn)胰腺導(dǎo)管周圍組織纖維化，并且約有62%表現(xiàn)為導(dǎo)管囊狀擴(kuò)張，約40%出現(xiàn)導(dǎo)管腔內(nèi)蛋白栓子。上述變化隨年齡增加其頻度及強(qiáng)度也增加。研究還發(fā)現(xiàn)作為引流胰腺小葉的小葉間導(dǎo)管的病理變化在胰腺實(shí)質(zhì)老化的過程中起重要作用。

　　3  外分泌功能
    
隨著年齡的增加，胰腺的胰酶分泌功能減弱，分泌量下降，胰酶的活性明顯降低，因而老年人若攝食過多的脂肪食物會出現(xiàn)腹瀉。據(jù)報道，老年人十二指腸液的胰淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶降低，并認(rèn)為20%的老年人脂肪酶減少，40%脂質(zhì)消化不良，27%肌纖維消化不良。老年人胰液分泌速率和碳酸氫鹽排出量比年輕人為少，在應(yīng)用膽囊收縮素、促胰酶素刺激后，脂肪酶、淀粉酶和胰蛋白酶的分泌量也較低。在人的衰老過程中，胰酶分泌量呈現(xiàn)逐漸降低趨勢，而胰液分泌量及碳酸氫鹽分泌量則呈現(xiàn)類拋物線改變〔3〕。人類血漿中存在胰脂肪酶和胰蛋白酶，其活性及濃度可以間接反映胰腺外分泌功能。研究發(fā)現(xiàn)年輕人與老年人血漿胰酶濃度相差不多，血漿胰酶催化活性不受年齡影響。目前較為一致的看法是老化主要影響胰腺外分泌的儲備能力，使其受損甚至喪失，而對基礎(chǔ)胰腺分泌影響不大。
    
長期以來多組動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示胰腺導(dǎo)管細(xì)胞分泌功能隨年齡增加不發(fā)生顯著變化，而胰腺腺泡細(xì)胞分泌儲備功能隨老化而明顯降低，即對各種促分泌因素的反應(yīng)時間延長，反應(yīng)能力下降。早期有研究者以大鼠為實(shí)驗(yàn)對象，按月齡分為幼年組和老年組，應(yīng)用膽胰液轉(zhuǎn)流、腸促胰液素及膽囊收縮素刺激胰液分泌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰液分泌量及碳酸氫鹽分泌量在膽胰液轉(zhuǎn)流及腸促胰液素刺激下不隨年齡不同而表現(xiàn)明顯差異，老齡大鼠的胰液中蛋白質(zhì)含量在膽胰液轉(zhuǎn)流及zui大量膽囊收縮素刺激下增加幅度明顯低于幼鼠組，認(rèn)為胰腺外分泌功能隨年齡增加而降低。關(guān)于基礎(chǔ)狀態(tài)下的胰酶分泌在老齡大鼠與幼鼠之間的差別，存在較大的分歧。有人在不阻斷膽汁流出同時外引流胃酸前提下置管外引流胰液，通過分析基礎(chǔ)狀態(tài)下收集得的胰淀粉酶及胰蛋白質(zhì)分泌量發(fā)現(xiàn)老齡大鼠胰酶分泌能力比幼鼠低至少20%。Kimura等〔4〕認(rèn)為不同年齡組之間基礎(chǔ)胰酶分泌無顯著性差異，然而他們所采用的實(shí)驗(yàn)方法是在離體灌注胰腺上進(jìn)行的。還有學(xué)者通過手術(shù)置管分別外引流膽汁、胰液來觀察大鼠基礎(chǔ)胰液分泌能力，結(jié)果顯示老年大鼠與幼鼠之間無顯著差異。
    
動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)老化胰腺對飲食的適應(yīng)性變化不及正常胰腺，在進(jìn)食高脂食物及高淀粉食物后，老化的胰腺組織內(nèi)胰脂肪酶及淀粉酶濃度均不相應(yīng)升高，但是胰腺腺泡細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成能力并不受機(jī)體老化的影響，胰島素可顯著提高胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)的淀粉酶及其mRNA水平〔5〕。

　　4  內(nèi)分泌功能
    
多數(shù)老年人胰島能較好地維持其功能，胰島總量一般不減少。但胰島鈣化往往隨年齡增大而增加，此主要與動脈粥樣硬化，血供減少有關(guān)。老年人胰腺的基礎(chǔ)內(nèi)分泌功能變化不大，而在促分泌因子作用下，老年人胰腺分泌胰島素的時間延遲，同時老年人胰島素的生物學(xué)活性明顯降低，組織細(xì)胞膜的胰島素受體數(shù)也逐漸減少，胰島素與其受體的親和力較中青年降低40%～50%。老年人糖耐量降低，主要與胰島素活性降低及胰島B細(xì)胞功能下降有關(guān)。Michael等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，老年人胰島素敏感指數(shù)比青年人低50％，然而胰島B細(xì)胞功能并不相應(yīng)提高，而是同時降低，表現(xiàn)為具有免疫活性的胰島素、葡萄糖刺激下的急性胰島素反應(yīng)及zui適血糖增強(qiáng)下精氨酸誘導(dǎo)的急性胰島素反應(yīng)相應(yīng)降低。近來發(fā)現(xiàn)老年人糖耐量降低與胰淀粉樣多肽分泌增多有關(guān)，藥理劑量下，胰淀粉樣多肽有拮抗胰島素的作用，引起外周胰島素抵抗，例如減低骨骼肌葡萄糖攝取量，抑制糖元合成，促進(jìn)肝及骨骼肌內(nèi)糖元分解等。胰淀粉樣多肽的年齡分泌量曲線呈現(xiàn)U形圖像，即年輕人與老人分泌的胰淀粉樣多肽高于中年人〔7〕。胰島素與胰淀粉樣多肽的分泌比率在不同年齡、不同血糖濃度下變化不定，這一結(jié)果否定了關(guān)于胰島素與胰淀粉樣多肽的固定比率分泌的假設(shè)。雖然胰島素與胰淀粉樣多肽均由B細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒釋放，但兩者之間的比例不定，其具體調(diào)節(jié)機(jī)制目前仍不清楚。我們認(rèn)為老年人胰島素活性降低與胰淀粉樣多肽分泌增多有關(guān)。關(guān)于胰淀粉樣多肽具體作用還不*清楚，有學(xué)者〔8〕報道胰淀粉樣多肽可促使胰腺泡細(xì)胞更多的攝取葡萄糖，他們認(rèn)為淀粉素在胰島－胰腺泡軸中起某種生理作用。多年來很多學(xué)者從不同方面研究了老化對胰島素分泌的影響，然而大多數(shù)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)所得出的結(jié)果互不支持，相互之間存在明顯分歧，這種情況主要與體內(nèi)很難直接測量胰島分泌的胰島素和其他因素（例如慢性疾病、肥胖及生理活性等）的干擾有關(guān)。
    
胰腺內(nèi)分泌功能的研究多以動物為模型，雖然不同物種之間胰腺結(jié)構(gòu)和功能略有差異，但從進(jìn)化上來看，低等動物的變化近似反應(yīng)人類的變化。自然的老化過程常常伴隨著內(nèi)分泌功能的衰退，zui常見的特征性改變是糖耐量受損，表現(xiàn)為血糖升高時胰島素的分泌峰值出現(xiàn)時間隨著年齡增長而逐漸延長，同時胰島素水平下降至正常濃度的時間亦逐漸延長；血糖水平下降速度減慢〔9，10〕。胰島素在糖代謝中起重要作用，因此人們做了大量動物試驗(yàn)觀察不同年齡段的離體胰島在葡萄糖刺激下的胰島素分泌能力。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為隨年齡增長胰島在葡萄糖刺激下分泌胰島素的能力下降〔11，12〕，這可能與胰島細(xì)胞表面存在的葡萄糖載體 （GLUT2）數(shù)量隨年齡增長而逐漸減少有關(guān)。胰島素的分泌還受非糖類促分泌因子（如2酮異己酸、3異丁基1甲基黃嘌呤和精氨酸等）的調(diào)控，老化對上述調(diào)節(jié)因子的促胰島素分泌作用影響不大。盡管老化胰腺的胰島素分泌功能下降，然而老年大鼠的胰島內(nèi)胰島素含量明顯高于幼鼠〔11〕。這一現(xiàn)象可能與胰島代償增生有關(guān)，然而胰島素低分泌的機(jī)制還不清楚。Tanigawa等〔13〕觀察三組不同年齡段的接受胰腺大部切除的大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年大鼠胰島細(xì)胞的復(fù)制能力明顯低于另兩組，他們認(rèn)為胰腺老化導(dǎo)致胰島分泌功能及復(fù)制功能的降低。總之，胰腺的內(nèi)分泌系統(tǒng)隨年齡增長而發(fā)生一定程度的功能障礙，這種變化主要是由腺體萎縮，激素清除動力學(xué)改變，機(jī)體對胰島素的利用率降低等引起的。
    
胰高血糖素的基礎(chǔ)分泌量、對刺激的反應(yīng)性及血漿濃度不隨年齡而發(fā)生顯著變化。

　　5  胰管組織的元素變化
    
隨著年齡的變化，胰管組織的組成成分會發(fā)生某些變化。在胰管中只有元素鎂隨年齡增長而顯著增加，其他元素?zé)o顯著變化。元素鈣、鎂和鐵的含量在總膽管和胰管之間存在明顯正相關(guān)，也就是說當(dāng)總膽管中的元素鈣、鎂和鐵的含量增加時，胰管中的元素鈣、鎂和鐵的含量也增加〔14〕。
    
隨著我國人口老齡化的發(fā)展，不久的將來會有更多的與老化有關(guān)的疾病發(fā)生，如何加強(qiáng)老化相關(guān)疾病的防治就成為醫(yī)學(xué)界當(dāng)*分重要的任務(wù)。胰腺老化作為老齡化相關(guān)疾病的重要組成部分還有很多需要研究的方面，因此具有很好的前景。（轉(zhuǎn)自 首都醫(yī)學(xué)網(wǎng) 作者：伊正輝 李非    作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）